Тема города стала одной из главных в творчестве Добужинского, который в пейзажах сумел передать свое восприятие Петербурга. С 1897 года рисовал для журналов, сотрудничал в журналах «Жупел», «Адская почта» (1905–1906). С середины 1900-х годов иллюстрировал русскую классическую и современную литературу, оформлял книги для детей.
Работал для театров Санкт-Петербурга и Москвы (с 1907). Оформил несколько спектаклей в Старинном театре и Театре В. Ф. Комиссаржевской (1907–1908). Большой успех декораций к пьесе И. С. Тургенева «Месяц в деревне» (МХТ, 1909) положил начало тесному сотрудничеству художника с театром. Вершиной этого сотрудничества стали декорации к спектаклю «Николай Ставрогин» (1913) по роману Ф. М. Достоевского «Бесы».
В 1920-х наибольших успехов достиг в книжной графике – рисунках к «Свинопасу» Х. К. Андерсена (1917), «Бедной Лизе» Н. М. Карамзина, «Тупейному художнику» Н. С. Лескова (1922) и к «Белым ночам» Ф. М. Достоевского (1925) – шедевру русской книжной графики.
В 1925 принял литовское гражданство и переехал в Каунас. Выполнил иллюстрации к «Трем толстякам» Ю. К. Олеши (1928), к «Евгению Онегину» А. С. Пушкина (1936). Оформлял спектакли в Каунасском театре (1925–1935). В 1934 выполнил эскизы декораций и костюмов к постановке оперы А. П. Бородина «Князь Игорь».

В 1926–1929 жил в Париже, в 1938–1939 в Лондоне. В 1939 выехал в США для работы с актером и режиссером М. А. Чеховым над спектаклем «Бесы», в Литву не вернулся. В 1947 выполнил графическое оформление к прозаическому переводу «Слова о полку Игореве» (Нью-Йорк, 1950). Сотрудничал с «Метрополитен-опера» (Нью-Йорк). Оставил книгу мемуаров (Нью-Йорк, 1976, Москва, 1987).