Своеобразная манера письма икон этого мастера полюбилась ярославцам, и они охотно поручали ему исполнение наиболее важных храмовых и "местных" образов. Спиридонов сохраняет в основе построения всех своих произведений традиционную, устоявшуюся в течение многих веков схему "образа в житии" — крупного изображения святого в среднике, обнесенного рядами клейм.

Для творчества иконописца характерно тщательное каллиграфическое письмо, мастерское построение композиций, выразительность жестов и поз персонажей, необычайно ценившихся в XVII веке.

Недаром в 1666 в грамоте царя Алексея Михайловича содержится распоряжение прислать иконописца для работ в Оружейной палате Московского Кремля. Там говорилось: «…самодержец указал взять с Колмогор иконописца Сенку Спиридонова… для того, что он иконное воображение пишет добро…». В столице Холмогорец принял участие в украшении миниатюрами огромного Евангелия, которое готовили по распоряжению царя Федора Алексеевича. Прославленный мастер Оружейной палаты Симон Ушаков в декабре 1677 рекомендовал Холмогорца на место жалованного иконописца: «иконное письмо пишет самое доброе мастерство… и мастерством своим против Никиты Павловца стоит».  По неизвестным причинам Спиридонов не был зачислен в штат придворных художников, и ему пришлось возвратиться в Ярославль.

Вероятно в начале восьмидесятых годов XVII века для церкви Иоанна Златоуста в Коровниках (Ярославль) пишет икону «Христос Вседержитель на престоле», хранящуюся ныне в коллекции Русского музея.