Уже в ранний период творчество отмечено символистской ориентацией («Элегия», 1906; «Берег», 1908; «Сон», 1910). Принципиально важным рубежом стало «Купание красного коня» (1912), в котором прочитывается стремление к синтезу восточной и западной живописных традиций. В этот же период сформулировал принцип трехцветия, в котором принимал за основные цвета только синий, желтый и красный, считая остальные производными от их смешения друг с другом. Активно использовал этот принцип в картинах, посвященных материнству («Мать», 1915, «Богоматерь Умиление злых сердец», 1914–1915, «Петроградская мадонна», 1918). В 1910-х складывается особая художественно-теоретическая система Петрова-Водкина, где главную роль играет принцип «сферической перспективы», который позволяет, изображая натуру одновременно сверху и сбоку, передавать ощущение «земли как планеты» («Полдень. Лето», 1917, «Весна», 1935 и др.). По-своему «планетарны» его натюрморты («Селедка», «Утренний натюрморт», 1918). Космологический символизм сказывается и в портретах («Автопортрет», 1918; «Голова мальчика-узбека», 1921; «Портрет Анны Ахматовой», 1922, и др.). Искренне приняв революцию, художник создал эпически-идеализированные образы Гражданской войны («После боя», 1923; «Смерть комиссара», 1928). На рубеже 1920-х и 1930-х, вынужденный из-за болезни на время оставить живопись, обратился к литературному творчеству. Именно тогда написаны автобиографические повести «Хлыновск» (1930) и «Пространство Эвклида» (1933).